靶向制剂是一类极具开发潜力的兽药新剂型
靶向制剂亦称靶向给药系统( target ing drug deliverysystem, TDDS) , 是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集于疾病靶区的给药系统, 被称为第四代药物剂型。其最突出特点是能将治疗药物运送到靶区, 使靶区药物浓度提高数倍乃至数百倍,最大限度地增强药物的疗效, 减少药物的用量, 降低不良反应。这对于缓解越来越严重的细菌耐药性的产生有积极意义, 同时还可以降低药物在非靶组织中的残留, 达到高效、低毒、低残留的目的。按作用方式不同, 靶向制剂分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂三类。
1 被动靶向制剂
被动靶向, 即自然靶向, 是指药物利用各种载体被生理过程自然吞噬而实现靶向。被动靶向微粒进入血液循环后, 在体内的分布取决于微粒的粒径大小和表面性质两方面。通常大于7 Lm 的被肺最小毛细血管床以机械滤过方式截留, 不能进入血液循环, 更小的粒子, 特别是毫微粒进入血液循环系统后, 其分布取决于它们与网状内皮系统的相互作用, 进入肝、脾及骨髓 。表面带负电荷的微粒静脉注射后易靶向于肝; 带正电荷的则易靶向于肺部。被动靶向制剂常用的药物载体有脂质体、微球、乳剂、纳米粒等。
1. 1 脂质体 靶向性是脂质体作为药物载体最突出的特征。它具有类细胞结构, 可通过各种方式进入血液循环, 选择地集中于富含吞噬细胞的网状内皮系统如肝、脾等组织中, 可用于防治肝寄生虫病、利什曼虫病等网状内皮系统疾病 。何宏轩等以0. 3 mg /kg 剂量给绵羊单剂量皮下注射碘醚柳胺脂质体定向剂, 与普通注射液相比, 肝脏等富含巨噬细胞的脏器中药物含量明显增高, 且消除半衰期延长了16. 2 d 。R ibeiro 等给12只自然感染利什曼虫的犬分别静脉注射等量的葡甲胺锑酸盐脂质体、空白脂质体和生理盐水, 150d后, 给与葡甲胺锑酸盐脂质体的动物组白蛉的再次感染率显著降低 。Dante等制备了两种不同粒径的葡甲胺锑酸盐脂质体, 通过静脉注射给予患有利什曼虫病的犬, 结果发现, 小粒径的脂质体在骨髓中的浓度比大粒径脂质体高3倍, 表明降低脂质体粒径有助于葡甲胺锑酸盐靶向于犬的骨髓 。王健松等以薄膜蒸发法结合冻融法制备的阿奇霉素脂质体, 平均粒径为6. 582 Lm, 表面电荷为+ 19. 5 mV, 小鼠尾静脉给药后阳离子脂质体主要被肺摄取, 在肺部的滞留时间明显延长, AUC 值约为阿奇霉素溶液的8. 4倍 。
1. 2 微球 靶向微球通常兼有缓释作用, 小于7 Lm时一般被肝、脾的巨噬细胞摄取, 大于7 Lm的被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留, 被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。Tang等制备了恩诺沙星明胶肺靶向微球, 犬静脉注射给药后, 微球组恩诺沙星在肺中的峰浓度是普通注射液的4. 27倍, 消除半衰期从普通注射液的5. 15 h延长到了33. 86 h 。杨云霞等制备了肺靶向硫酸链霉素明胶微球, 小鼠静脉注射后体内分布结果显示, 在硫酸链霉素明胶微球给药量约为硫酸链霉素一半的情况下, 肺部的药物浓度仍可达到或超过非微球剂 。小鼠实验性肺结核治疗结果表明, 以实际硫酸链霉素量计, 微球剂约为非微球剂的1 /3时, 即可达到相同的治疗作用, 当用药量约为非微球剂的2 /3时, 微球剂治疗作用明显优于非微球剂。Se lma Sah in 等制备了硫酸特布他林牛血清白蛋白微球, 小鼠静脉注射后, 肺中药物浓度显著高于其他组织 。
1. 3 乳剂 乳剂的靶向性不仅取决于其粒径, 还与乳剂的类型及乳滴表面性质有关。W /O 型乳剂及W /O /W 型复乳经肌内或皮下注射后易浓集于附近的淋巴器官。O /W 型乳剂及O /W /O 复乳剂静脉注射后, 易在巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾中高度聚集 。全东琴等研究表明, 将醋酸地塞米松制备成乳剂, 能增加在脾、肺及炎症组织内的分布, 提高抗炎活性。动物试验表明, 0. 05 mg /kg 剂量醋酸地塞米松静注乳剂和0. 3mg /kg剂量水针剂的炎症抑制率相当 。两性霉素B 为兽医临床上最常用的抗真菌药物, 但其肾毒性较大, Schm idt等将其制成静脉注射乳剂, 提高了药物靶向性, 使其在肝、脾内聚集,有效降低肾毒性 。另有研究表明, 小粒径的乳剂比大粒径乳剂更有利于达到长循环和靶向作用 。
1. 4 纳米粒 注射纳米粒不易阻塞血管, 静脉注射后, 大部分被单核巨噬细胞系统中的巨噬细胞吞噬, 将药物富集于肝( 60% ~ 90% )、脾( 2% ~10% )和肺( 3% ~ 10% )等器官中, 粒径小于50 nm的纳米粒易进入骨髓 。徐巍等制备了大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒, 家兔体内试验表明, 与普通注射液相比, 纳米粒制剂消除半衰期显著延长, 从1. 66 h 延长至5. 32 h, 靶向性显著提高, 肝脏中的相对摄取率Re为7. 361, 肝脏内峰浓度提高了3. 38倍, 肝脏总靶向效率Te从5. 17%提高至40. 33% 。Ye等制备了阿克他利固体脂质纳米粒( Actar it- SLN ) , 平均粒径为( 241 ? 23) nm, 并带负电荷( 17. 14 ? 1. 6)mV, 给新西兰兔子静脉注射后, 与溶液组相比,Actarit- SLN 具有显著的脾靶向性, 靶向率由6. 31% 增至16. 29%。结果表明, Actarit- SLN 可成功地靶向于脾和肝等网状内皮系统器官, 降低在其他器官的浓度, 减小毒性 。
2 主动靶向制剂
是指用修饰的药物或药物载体微粒作为/ 导弹0, 将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。
2. 1 修饰的药物 修饰的药物可分为前体药物和药物大分子复合物两类。前体药物是将活性药物经修饰使其活性微弱或失去活性, 进入体内后经靶区代谢变为有活性母体药物, 再发挥治疗作用。药物大分子复合物是指药物与聚合物、抗体、配体合成分子复合物, 或避免巨噬细胞吞噬, 或与相应的抗原、受体结合, 达到靶向目的。周四元等以琥珀酸酐为交联剂, 合成地塞米松前体药物地塞米松- 葡聚糖, 并将其与大鼠胃肠道不同部位内容物一起孵育, 检测地塞米松的释放情况。160 m in的孵育时间内, 前体药物在大鼠结肠及盲肠内容物中释放出地塞米松的量是其在小肠近端及小肠远端内容物中释放量的2. 7倍, 在胃内容物中无地塞米松释放。结果表明, 地塞米松- 葡聚糖可以作为结肠定位地塞米松前体药物, 有选择性地将地塞米松运送到结肠 。卓如意等通过将硫酸庆大霉素与抗大肠埃希氏菌抗体用化学修饰剂进行偶联, 再经化学方法处理, 按制剂学原理制备成兽用靶向硫酸庆大霉素, 由抗大肠埃希氏菌抗体寻找和捕捉大肠埃希氏菌。体外抗菌试验表明,靶向硫酸庆大霉素的M IC 为0. 02 Lg /mL, 硫酸庆大霉素的M IC为0. 4 Lg /mL, 靶向硫酸庆大霉素的抑菌效果明显优于硫酸庆大霉素 。
2. 2 修饰的药物微粒载体系统 脂质体、微球、纳米粒等药物载体微粒可经表面修饰, 将疏水表面修饰变成亲水表面, 减少或避免巨噬细胞的吞噬作用, 或连接抗体, 成为免疫微粒, 从细胞分子水平上识别靶细胞或其他配体, 达到寻靶作用。Palakurthia等制备了吲哚美辛脂质微球( LM )和PEG修饰的脂质微球( PEG - LM ) , 分别通过静脉注射给予左前肢患有关节炎的大鼠, 结果显示,与原药相比, LM和PEG- LM 的体清除率分别降低了1. 4和3倍, 而PEG - LM 组炎症组织中药物浓度是LM组的7. 5倍。可能是由于LM 连接PEG 后, 减少了巨噬细胞的吞噬作用, 延长了药物在血液中的滞留时间, 从而使药物更多地到达靶区 。Goren等将叶酸通过酰胺键连接在阿霉素长循环脂质体中PEG链的末端制备了主动靶向脂质体, 静脉注射到患有M109H iFR 肿瘤的小鼠体内。结果显示, 与阿霉素相比, 叶酸阿霉素长循环脂质体靶向性明显, 治疗组与对照组的复发率分别为10%和65% 。
3 物理化学靶向
是指利用温度、pH 或磁场等外力将微粒导向特定部位。栓塞制剂也属于这一类。
3. 1 热敏感和pH 敏感靶向制剂 热敏感制剂和pH 敏感制剂分别是由对温度和pH 敏感的材料作为包衣制备而成的制剂。在肿瘤或炎症组织区域经常伴随有酸中毒和过高热, 而且正常生理环境下, 不同组织部位的pH环境也有所不同, 这就使得利用不同pH 值或较高温度刺激载体分解、释放药物成为可能 。Iga等用顺铂的热敏脂质体给荷瘤小鼠静脉注射, 发现升温时脂质体选择性集中于荷瘤小鼠的肿瘤细胞, 使肿瘤细胞中具有更多的顺铂 。李扬等制备了左氧氟沙星羧甲基壳聚糖微球结肠靶向制剂, 微球制剂在人工胃液( pH 为1. 2)介质中释药缓慢, 而在小肠液介质中( pH 为6. 8)溶解速度加快。大鼠灌胃后, 微球组盲肠和结肠中左氧氟沙星药量显著高于水溶剂组 。
3. 2 磁性靶向制剂 磁性靶向制剂是指用载体材料将磁性物质与药物同时包封, 药物进入体内后,采用体外磁响应的方式将磁性药物微粒导向至靶部位。常用的磁流体有Fe2O3 或FeO# Fe2O3。Anatoly 等将肌肉松弛药D iadony 和D iperony分别制成磁性脂质体, 由颈静脉注射于猫, 并将一侧后肢(靶部位) 置于2 500 O e的磁场中, 另一侧后肢为对照, 结果显示, D iadony组和D iperony组置于磁场中的后肢肌肉神经电位分别下降了75% 和45% , 而对照组只下降了15% 和5% , 表明磁性脂质体具有显著的靶向性 。霍宗利等分别给小鼠尾静脉注射甲氨蝶呤溶液和自制的甲氨蝶呤脂质体, 并测定了全血和肌肉中的药物浓度。结果发现, 给予甲氨蝶呤脂质体后再外加磁场并置于43 e 环境, 脂质体靶向效率Te提高6. 8倍, 相对摄取量Re提高6. 5倍。说明甲氨蝶呤脂质体具有很高的靶向性 。
3. 3 栓塞靶向制剂 动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织, 使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。含药的栓塞制剂同时具有栓塞和靶向性的化疗作用。Goodw in等建立了猪的肝癌模型, 对阿霉素磁微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性做了对比研究, 结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比, 阿霉素被成功地控制在靶区而不能在全身自由循环 。王亚敏等研究了顺铂壳聚糖微球犬肝动脉栓塞后体内药动学过程、靶向特征及栓塞效果。微球经肝动脉给犬给药后24 h, 栓塞组织中顺铂浓度为溶液组的2. 91倍, 而血药浓度值及药时曲线下面积均低于溶液组。血管造影显示, 微球栓塞后肝脏外周血管明显减少, 病理切片可见栓塞部位组织坏死 。黎维勇等制备了顺铂白芨胶微球, 给犬通过肝动脉给药后, 顺铂白芨胶微球在体内栓塞治疗的同时, 在肝组织缓慢释放药物, 降低其在外周血液和组织的药物浓度, 长时间提高其在病灶部位的有效浓度 。
4 小结
综上所述, 靶向制剂是一类极具开发潜力的新剂型, 在治疗动物疾病(兽医)的应用中具广阔前景。不仅如此, 近年来, 国内外学者还运用靶向原理及靶向制剂的载体进行疾病诊断以及生物工程领域中的疫苗和基因传递等。如王楠等以微球为载体, 建立了比双抗体夹心ELISA 方法灵敏16倍的禽流感病毒流式微球量子点探针免疫诊断新方法 。Bo- huslav R ittich等制备了用于分子诊断的亲水性多功能磁性微球 。但目前, 动物靶向制剂的研究还停留在实验室阶段, 要将其应用于临床, 还有许多问题尚待解决, 如载体材料的质量控制、制备工艺的工业放大化、以及靶向制剂的稳定性、安全性等都需要进一步研究和探索。我们相信, 随着靶向制剂理论研究的不断深人与制剂工艺手段及辅料的发展, 兽药靶向制剂的研究水平定也定能够迈上新的台阶。
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1 被动靶向制剂
被动靶向, 即自然靶向, 是指药物利用各种载体被生理过程自然吞噬而实现靶向。被动靶向微粒进入血液循环后, 在体内的分布取决于微粒的粒径大小和表面性质两方面。通常大于7 Lm 的被肺最小毛细血管床以机械滤过方式截留, 不能进入血液循环, 更小的粒子, 特别是毫微粒进入血液循环系统后, 其分布取决于它们与网状内皮系统的相互作用, 进入肝、脾及骨髓 。表面带负电荷的微粒静脉注射后易靶向于肝; 带正电荷的则易靶向于肺部。被动靶向制剂常用的药物载体有脂质体、微球、乳剂、纳米粒等。
1. 1 脂质体 靶向性是脂质体作为药物载体最突出的特征。它具有类细胞结构, 可通过各种方式进入血液循环, 选择地集中于富含吞噬细胞的网状内皮系统如肝、脾等组织中, 可用于防治肝寄生虫病、利什曼虫病等网状内皮系统疾病 。何宏轩等以0. 3 mg /kg 剂量给绵羊单剂量皮下注射碘醚柳胺脂质体定向剂, 与普通注射液相比, 肝脏等富含巨噬细胞的脏器中药物含量明显增高, 且消除半衰期延长了16. 2 d 。R ibeiro 等给12只自然感染利什曼虫的犬分别静脉注射等量的葡甲胺锑酸盐脂质体、空白脂质体和生理盐水, 150d后, 给与葡甲胺锑酸盐脂质体的动物组白蛉的再次感染率显著降低 。Dante等制备了两种不同粒径的葡甲胺锑酸盐脂质体, 通过静脉注射给予患有利什曼虫病的犬, 结果发现, 小粒径的脂质体在骨髓中的浓度比大粒径脂质体高3倍, 表明降低脂质体粒径有助于葡甲胺锑酸盐靶向于犬的骨髓 。王健松等以薄膜蒸发法结合冻融法制备的阿奇霉素脂质体, 平均粒径为6. 582 Lm, 表面电荷为+ 19. 5 mV, 小鼠尾静脉给药后阳离子脂质体主要被肺摄取, 在肺部的滞留时间明显延长, AUC 值约为阿奇霉素溶液的8. 4倍 。
1. 2 微球 靶向微球通常兼有缓释作用, 小于7 Lm时一般被肝、脾的巨噬细胞摄取, 大于7 Lm的被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留, 被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。Tang等制备了恩诺沙星明胶肺靶向微球, 犬静脉注射给药后, 微球组恩诺沙星在肺中的峰浓度是普通注射液的4. 27倍, 消除半衰期从普通注射液的5. 15 h延长到了33. 86 h 。杨云霞等制备了肺靶向硫酸链霉素明胶微球, 小鼠静脉注射后体内分布结果显示, 在硫酸链霉素明胶微球给药量约为硫酸链霉素一半的情况下, 肺部的药物浓度仍可达到或超过非微球剂 。小鼠实验性肺结核治疗结果表明, 以实际硫酸链霉素量计, 微球剂约为非微球剂的1 /3时, 即可达到相同的治疗作用, 当用药量约为非微球剂的2 /3时, 微球剂治疗作用明显优于非微球剂。Se lma Sah in 等制备了硫酸特布他林牛血清白蛋白微球, 小鼠静脉注射后, 肺中药物浓度显著高于其他组织 。
1. 3 乳剂 乳剂的靶向性不仅取决于其粒径, 还与乳剂的类型及乳滴表面性质有关。W /O 型乳剂及W /O /W 型复乳经肌内或皮下注射后易浓集于附近的淋巴器官。O /W 型乳剂及O /W /O 复乳剂静脉注射后, 易在巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾中高度聚集 。全东琴等研究表明, 将醋酸地塞米松制备成乳剂, 能增加在脾、肺及炎症组织内的分布, 提高抗炎活性。动物试验表明, 0. 05 mg /kg 剂量醋酸地塞米松静注乳剂和0. 3mg /kg剂量水针剂的炎症抑制率相当 。两性霉素B 为兽医临床上最常用的抗真菌药物, 但其肾毒性较大, Schm idt等将其制成静脉注射乳剂, 提高了药物靶向性, 使其在肝、脾内聚集,有效降低肾毒性 。另有研究表明, 小粒径的乳剂比大粒径乳剂更有利于达到长循环和靶向作用 。
1. 4 纳米粒 注射纳米粒不易阻塞血管, 静脉注射后, 大部分被单核巨噬细胞系统中的巨噬细胞吞噬, 将药物富集于肝( 60% ~ 90% )、脾( 2% ~10% )和肺( 3% ~ 10% )等器官中, 粒径小于50 nm的纳米粒易进入骨髓 。徐巍等制备了大蒜素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒, 家兔体内试验表明, 与普通注射液相比, 纳米粒制剂消除半衰期显著延长, 从1. 66 h 延长至5. 32 h, 靶向性显著提高, 肝脏中的相对摄取率Re为7. 361, 肝脏内峰浓度提高了3. 38倍, 肝脏总靶向效率Te从5. 17%提高至40. 33% 。Ye等制备了阿克他利固体脂质纳米粒( Actar it- SLN ) , 平均粒径为( 241 ? 23) nm, 并带负电荷( 17. 14 ? 1. 6)mV, 给新西兰兔子静脉注射后, 与溶液组相比,Actarit- SLN 具有显著的脾靶向性, 靶向率由6. 31% 增至16. 29%。结果表明, Actarit- SLN 可成功地靶向于脾和肝等网状内皮系统器官, 降低在其他器官的浓度, 减小毒性 。
2 主动靶向制剂
是指用修饰的药物或药物载体微粒作为/ 导弹0, 将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。
2. 1 修饰的药物 修饰的药物可分为前体药物和药物大分子复合物两类。前体药物是将活性药物经修饰使其活性微弱或失去活性, 进入体内后经靶区代谢变为有活性母体药物, 再发挥治疗作用。药物大分子复合物是指药物与聚合物、抗体、配体合成分子复合物, 或避免巨噬细胞吞噬, 或与相应的抗原、受体结合, 达到靶向目的。周四元等以琥珀酸酐为交联剂, 合成地塞米松前体药物地塞米松- 葡聚糖, 并将其与大鼠胃肠道不同部位内容物一起孵育, 检测地塞米松的释放情况。160 m in的孵育时间内, 前体药物在大鼠结肠及盲肠内容物中释放出地塞米松的量是其在小肠近端及小肠远端内容物中释放量的2. 7倍, 在胃内容物中无地塞米松释放。结果表明, 地塞米松- 葡聚糖可以作为结肠定位地塞米松前体药物, 有选择性地将地塞米松运送到结肠 。卓如意等通过将硫酸庆大霉素与抗大肠埃希氏菌抗体用化学修饰剂进行偶联, 再经化学方法处理, 按制剂学原理制备成兽用靶向硫酸庆大霉素, 由抗大肠埃希氏菌抗体寻找和捕捉大肠埃希氏菌。体外抗菌试验表明,靶向硫酸庆大霉素的M IC 为0. 02 Lg /mL, 硫酸庆大霉素的M IC为0. 4 Lg /mL, 靶向硫酸庆大霉素的抑菌效果明显优于硫酸庆大霉素 。
2. 2 修饰的药物微粒载体系统 脂质体、微球、纳米粒等药物载体微粒可经表面修饰, 将疏水表面修饰变成亲水表面, 减少或避免巨噬细胞的吞噬作用, 或连接抗体, 成为免疫微粒, 从细胞分子水平上识别靶细胞或其他配体, 达到寻靶作用。Palakurthia等制备了吲哚美辛脂质微球( LM )和PEG修饰的脂质微球( PEG - LM ) , 分别通过静脉注射给予左前肢患有关节炎的大鼠, 结果显示,与原药相比, LM和PEG- LM 的体清除率分别降低了1. 4和3倍, 而PEG - LM 组炎症组织中药物浓度是LM组的7. 5倍。可能是由于LM 连接PEG 后, 减少了巨噬细胞的吞噬作用, 延长了药物在血液中的滞留时间, 从而使药物更多地到达靶区 。Goren等将叶酸通过酰胺键连接在阿霉素长循环脂质体中PEG链的末端制备了主动靶向脂质体, 静脉注射到患有M109H iFR 肿瘤的小鼠体内。结果显示, 与阿霉素相比, 叶酸阿霉素长循环脂质体靶向性明显, 治疗组与对照组的复发率分别为10%和65% 。
3 物理化学靶向
是指利用温度、pH 或磁场等外力将微粒导向特定部位。栓塞制剂也属于这一类。
3. 1 热敏感和pH 敏感靶向制剂 热敏感制剂和pH 敏感制剂分别是由对温度和pH 敏感的材料作为包衣制备而成的制剂。在肿瘤或炎症组织区域经常伴随有酸中毒和过高热, 而且正常生理环境下, 不同组织部位的pH环境也有所不同, 这就使得利用不同pH 值或较高温度刺激载体分解、释放药物成为可能 。Iga等用顺铂的热敏脂质体给荷瘤小鼠静脉注射, 发现升温时脂质体选择性集中于荷瘤小鼠的肿瘤细胞, 使肿瘤细胞中具有更多的顺铂 。李扬等制备了左氧氟沙星羧甲基壳聚糖微球结肠靶向制剂, 微球制剂在人工胃液( pH 为1. 2)介质中释药缓慢, 而在小肠液介质中( pH 为6. 8)溶解速度加快。大鼠灌胃后, 微球组盲肠和结肠中左氧氟沙星药量显著高于水溶剂组 。
3. 2 磁性靶向制剂 磁性靶向制剂是指用载体材料将磁性物质与药物同时包封, 药物进入体内后,采用体外磁响应的方式将磁性药物微粒导向至靶部位。常用的磁流体有Fe2O3 或FeO# Fe2O3。Anatoly 等将肌肉松弛药D iadony 和D iperony分别制成磁性脂质体, 由颈静脉注射于猫, 并将一侧后肢(靶部位) 置于2 500 O e的磁场中, 另一侧后肢为对照, 结果显示, D iadony组和D iperony组置于磁场中的后肢肌肉神经电位分别下降了75% 和45% , 而对照组只下降了15% 和5% , 表明磁性脂质体具有显著的靶向性 。霍宗利等分别给小鼠尾静脉注射甲氨蝶呤溶液和自制的甲氨蝶呤脂质体, 并测定了全血和肌肉中的药物浓度。结果发现, 给予甲氨蝶呤脂质体后再外加磁场并置于43 e 环境, 脂质体靶向效率Te提高6. 8倍, 相对摄取量Re提高6. 5倍。说明甲氨蝶呤脂质体具有很高的靶向性 。
3. 3 栓塞靶向制剂 动脉栓塞是通过插入动脉的导管将栓塞物输到靶组织, 使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。含药的栓塞制剂同时具有栓塞和靶向性的化疗作用。Goodw in等建立了猪的肝癌模型, 对阿霉素磁微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性做了对比研究, 结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比, 阿霉素被成功地控制在靶区而不能在全身自由循环 。王亚敏等研究了顺铂壳聚糖微球犬肝动脉栓塞后体内药动学过程、靶向特征及栓塞效果。微球经肝动脉给犬给药后24 h, 栓塞组织中顺铂浓度为溶液组的2. 91倍, 而血药浓度值及药时曲线下面积均低于溶液组。血管造影显示, 微球栓塞后肝脏外周血管明显减少, 病理切片可见栓塞部位组织坏死 。黎维勇等制备了顺铂白芨胶微球, 给犬通过肝动脉给药后, 顺铂白芨胶微球在体内栓塞治疗的同时, 在肝组织缓慢释放药物, 降低其在外周血液和组织的药物浓度, 长时间提高其在病灶部位的有效浓度 。
4 小结
综上所述, 靶向制剂是一类极具开发潜力的新剂型, 在治疗动物疾病(兽医)的应用中具广阔前景。不仅如此, 近年来, 国内外学者还运用靶向原理及靶向制剂的载体进行疾病诊断以及生物工程领域中的疫苗和基因传递等。如王楠等以微球为载体, 建立了比双抗体夹心ELISA 方法灵敏16倍的禽流感病毒流式微球量子点探针免疫诊断新方法 。Bo- huslav R ittich等制备了用于分子诊断的亲水性多功能磁性微球 。但目前, 动物靶向制剂的研究还停留在实验室阶段, 要将其应用于临床, 还有许多问题尚待解决, 如载体材料的质量控制、制备工艺的工业放大化、以及靶向制剂的稳定性、安全性等都需要进一步研究和探索。我们相信, 随着靶向制剂理论研究的不断深人与制剂工艺手段及辅料的发展, 兽药靶向制剂的研究水平定也定能够迈上新的台阶。
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文章录入：希望的田野 责任编辑：耕农